koi8-rАУТОИММУННЫЙ ТИРЕОИДИТ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ СИСТЕМЫ КРОВИ
АУТОИММУННЫЙ ТИРЕОИДИТ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ СИСТЕМЫ КРОВИ
Ю. Е. Виноградова, А. П. Шинкаркина, А. М, Поверенный
Гематологический научный центр РАМН, Москва; Медицинский радиологический научный центр РАМН, Обнинск
Ключевые слова: обзор, аутоиммунный тиреоидит, лимфоцитарный тиреоидит, заболевания системы крови, диагностика, антитела
Key words: review, autoimmune thyroiditis, lymphocytic thyroiditis, blood diseases, diagnosis, antibodies
Связи между аутоиммунным процессом в щитовидной железе (ЩЖ) и гематологическими заболеваниями стали изучать в последнее десятилетие, хотя о влиянии некоторых заболеваний ЩЖ на систему гемопоэза известно давно [1]. Особенно заметами эти связи оказались при нарушении функции ЩЖ [2, 3]. При тенденции к гипертиреозу нередко наблюдается эритроцитоз. При выраженном тиреотоксикозе обнаруживаются анемия, лимфоцитоз, лимфаденопатия и увеличение селезенки, а также эозинофилия, гранулоцитопения, тромбоцитопения [4, 5]. Выраженный гипотиреоз оказывает не меньшее влияние на гемопоэз — гипопластическая анемия и некоторые другие ее виды, лейкопения, гиперсегментация нейтрофилов, тромбоцитопения, склонность к мелким геморрагиям кожи, слизистых оболочек и мозга. Кроме того, при гипотиреозе отмечаются нарушения в системе свертывания крови — снижение фибринолитической активности и уровня VII фактора свертываемости. В болыиинстве случаев эти изменения носят стертый характер и связаны как с выраженностью процесса в ЩЖ, так и с потенциальными возможностями костного мозга [6]. Выяснению связей между аутоиммунным процессом в ЩЖ и системой гемопоэза предшествовали скрининговые популяционные исследования, позволившие определить частоту аутоиммунного тирео-дата (АИТ) и повышенного титра антител (AT) к ЩЖ в различных возрастных группах населения многих регионов мира.
АИТ, или хронический лимфоцитарный тиреоидит, — большая группа заболеваний, различающихся по клиническим прошениям и объединяемых общностью патогенеза и общей морфологической картиной, заключающейся в лимфоцитарной инфильтрации ткани ЩЖ. В патогенезе АИТ ключевую роль играют аутоиммунные нарушения [7—9]. Хронические АИТ развиваются при нарушениях иммунологической толерантности, когда собственные белки клеток ЩЖ воспринимаются как чужеродные. Выделяется ряд вариантов хронического АИТ, объединяемых по сходству иммунологических признаков [9]. В группе аутоиммунного гипо- и гипертиреоидизма — болезнь Хасимото (хронический лимфоцитарный тиреоидит, протекающий с гипотиреоидизмом и диффузным увеличением ЩЖ), болезнь Грейвса (базедова болезнь — аутоиммунный лимфоцитарный диффузный токсический зоб, часто сопровождающийся инфильтративной офтальмопатией с лимфоидной инфильтрацией глазодвигательных мышц, экзофтальмом, с гипертирео-зом, иногда без него). Кроме того, выделяется "молчащий" (бессимптомный) лимфоцитарный тиреоидит [10—12]. Данные литературы свидетельствуют, что при аутоиммунном процессе в ЩЖ существенно чаще встречаются лимфатические и другие опухоли. [13]. Имеются отдельные сведения о сочетании АИТ и аутоиммунных процессов в системе гемопоэза. Причинно-следственные связи между этими процессами нуждаются в тщательном анализе.
Представительство иммунокомпетентных клеток в ЩЖ при АИТ. В паренхиме ЩЖ в норме лимфоциты отсутствуют. Появление лимфатической инфильтрации в ЩЖ наблюдается только при патологических процессах, обычно аутоиммунных. Как известно, хронический лимфоцитарный тиреоидит с зобом и гипотиреозом был впервые описан японским врачом Хасимото в 1912 г. [14]. У 4 больных была выявлена атрофия паренхиматозных клеток, сопровождающаяся диффузной лимфоидной инфильтрацией, и фиброз стромы ЩЖ. Описан также вариант хронического фиброзного тиреоидита с фиброзным преобладанием и менее выраженной лимфоидной пролиферацией.
В дальнейшем было показано, что при АИТ деструктивные изменения эпителия нарастают постепенно, длительно поддерживается воспалительная реакция, включающая все клеточные элементы — от макрофагов до фибробластов. Наиболее часто встречается инфильтрация В-лимфоцитами, которые способны к делению, дифференцировке и созреванию до плазматических клеток непосредственно в ткани ЩЖ, и там же происходит секреция аутоантител (аАТ). Кроме того, происходит дифференцировка и пролиферация цитокинпродуцирующих Т-лимфоцитов, Т-киллеров и натуральных киллеров. При длительном течении АИТ постепенно нарастает фиброз перифоликулярной стромы. В связи с индивидуальными особенностями аутоиммунных процессов клинические проявления АИТ разнообразны — от лимфоцитарного безболевого тиреоидита с многолетним течением без клинических признаков до развернутой клинической картины в виде болезни Грейвса или Хасимото [15]. У детей при АИТ меньше выражены явления фиброза и центры размножения в лимфатических инфильтратах, ниже уровень AT к ЩЖ.
Лимфатические опухоли на фоне АИТ. При длительных наблюдениях за больными АИТ выявили более частую, чем в популяции, возможность возникновения лимфатических и миело-идных опухолей. Так, по данным V. Santana и N. R. Rose [13], наличие АИТ в 75 раз повышает риск возникновения неход-жкинских лимфом. По другим данным, имеется связь АИТ с миелопролиферативными заболеваниями [16—18]. В одном из таких исследований анализ частоты неоплазий у больных АИТ проводился в сравнении с аналогичной по составу группой больных, имевших неиммунные заболевания ЩЖ (коллоидный зоб). Учитывали также распространенность этих процессов в популяции. Диагноз в большинстве работ устанавливали морфологически на основании данных биопсий. Наблюдения за 829 больными АИТ в течение 22 лет и за таким же количеством больных с коллоидным зобом, проведенные в Шведском раковом регистре, позволили выявить повышение степени риска миелопролиферативных и лимфатических опухолей с высокой степенью достоверности (р < 0,001). Высокая степень риска наблюдалась и в отношении лимфомы ЩЖ (относительный риск 67, р < 0,000001). Следует отметить, что в данных группах не было достоверных различий по отношению к другим типам опухолей [16].
Процесс вторичного вовлечения ЩЖ в патологический процесс при генерализованных лимфомах наблюдается нередко — частота поражения среди больных достигает 20% [19].
Первично возникающие лимфомы ЩЖ встречаются значительно реже вторичных [20]. Не исключено, что они не всегда выявляются в тот период, когда лимфома находится в пределах одного органа (ЩЖ). Лимфомы ЩЖ бывают обычно диффузного типа, нередко лимфоплазматические, часто они возникают на фоне уже имевшегося лимфоцитарного тиреоидита [21—24]. Нодулярные лимфомы редки и более благоприятны по прогнозу. Лимфогранулематоз как первичное поражение ЩЖ встречается крайне редко [25].
Наличие опухолевой трансформации лимфоцитов у больных АИТ подтверждается данными иммуногистохимических и иммуномолекулярных исследований с использованием моноклональных AT и молекулярно-генетического анализа. Так, при исследовании 236 гистологических препаратов ЩЖ, полученных после тиреоидэктомии по поводу болезни Хасимото, у 21 больного была заподозрена лимфома [26]. После углубленного исследования в 10 случаях была констатирована лимфосаркома В-фенотипа, которая в 8 из 10 случаев сопровождалась молекулярными изменениями легких цепей. Лимфосаркома ЩЖ демонстрировала парафолликулярную ("центроцит-подобную") морфологию В-клеток. В 5 случаях из 21 определялась В-клеточная лимфома, которая была установлена на основании выявления одного типа легких цепей на пролиферирующих лимфоцитах. Авторы не исключают возможность саркоматизации первичных лимфоцитарных лимфом ЩЖ в первых 10 случаях. В публикации дан сравнительный анализ описанных ранее в литературе случаев лимфом ЩЖ, который приводит авторов к заключению, что по характеристикам они наиболее близки к В-клеточным лимфатическим опухолям, возникающим из лимфоцитов слизистых.
Так как первичная лимфома ЩЖ диагностируется редко, до сих пор встречаются публикации лишь отдельных случаев, нет подробного анализа и не предлагаются особые протоколы их лечения. В качестве примера приводим ряд таких описаний лимфом, большинство из которых протекает на фоне АИТ.
Наиболее интересен случай редкого сочетания первичной Т-клеточной лимфомы ЩЖ и тиреоидита Хасимото (ТХ) [27]. Описан случай возникновения плазмоцитомы ЩЖ у больного с первичной В-клеточной лимфомой ЩЖ из малых лимфоцитов и 2-летней ремиссией после комбинированной химиотерапии [28] . Морфологические исследования показали, что обе лимфатические опухоли наблюдались на фоне ТХ. Редкая клиническая картина первичной лимфомы ЩЖ с мимикрией под острый инфекционный тиреоидит с остро развившимся стридором и дисфагией описана у 1 больной [29]. Отмечена выраженная ассоциация лимфомы и ТХ, подтвержденная гистологически при первичной лимфоме ЩЖ у нескольких пожилых женщин [30]. Описаны единичные больные, у которых в цитоплазме клеток лимфомы ЩЖ обнаруживали моноклональные цитоплазматические AT. Атипические опухолевые клетки располагались на фоне лимфатической инфильтрации, характерной для ТХ [31]. Некоторые исследователи для таких случаев предлагают термин "прелимфома" [32]. Встречаются сообщения о моноклональных антитиреоглобулиновых AT, которые были найдены в сыворотке у нескольких больных ТХ [33]. Связь между продукцией моноклональных AT и поражением ЩЖ подтверждалась тем, что эти AT исчезли после тиреоидэктомии [34].
В наших исследованиях рассматривалась противоположная взаимосвязь — частота АИТ у больных, имеющих лимфатические и другие гематологические опухоли [35, 36]. Было установлено, что в значительном количестве случаев (36%) у больных с лимфатическими и миелоидными опухолями наблюдаются признаки АИТ. Это значительно чаще, чем в контрольной группе (7,7%) и в целом в популяции.
Межклеточные связи, которые возникают между опухолевыми лимфоцитами в ЩЖ и агрессивными лимфоцитами, специфичными для АИТ, представляются очень сложными. Морфологическими и даже иммуногистохимическими методами различить опухолевый рост на фоне АИТ не всегда возможно, особенно когда лимфома представлена зрелоклеточными лимфоцитами.
Связи между лимфоцитами, инфильтрирующими ЩЖ при АИТ, и опухолевыми клетками морфологически более наглядно можно наблюдать при раке ЩЖ. Лимфоцитарная инфильтрация чаще встречается при папиллярной карциноме ЩЖ. Среди клеток, окружающих или инфильтрирующих опухоль, имеется достаточно большое количество лимфоцитов с высоким пролиферативным индексом [37]. При исследовании 39 карцином ЩЖ у детей оказалось, что выживаемость без признаков болезни в значительной степени коррелировала с увеличением количества Кi-67+-лимфоцитов в этой области. Количество лимфоцитов с высоким потенциалом статистически достоверно увеличивалось в очагах папиллярного рака. Количество пролиферирующих лимфоцитов было больше и в региональных лимфатических узлах при папиллярном раке по сравнению с фолликулярным (30,5 ± 12,3 и 6,8 ± 5,0). Безрецидивную выживаемость авторы связали с активностью лимфоцитов, принадлежащих к микроокружению.
Представляет интерес, что у больных АИТ и раком ЩЖ определяется также различной степени интрагуморальный фиброз с фиброзными перегородками вплоть до полной облитерации тумора фиброзом и только микроскопически определяемыми узелками опухоли [38]. Ответ на опухоль фиброматозоподобного типа авторы также связывают с ТХ. Атипичные узлы и лимфоидная пролиферация в ЩЖ у больных ТХ предшествуют изменениям, развивающимся при папиллярном раке.
Приведенные исследования дают основания считать, что морфологическая картина взаимосвязи АИТ и опухоли в ЩЖ • является удобным объектом для изучения влияния микроокружения на рост опухоли. Увеличение количества активированных Кi-67+-лимфоцитов в окружающих опухоль тканях (а иногда их преобладание) оказалось присущим папиллярному, но не фолликулярному раку ЩЖ. При этой же форме отмечено более длительное течение заболевания.
Взаимосвязи микроокружения и опухоли в настоящее время активно изучаются. Эта проблема оказалась важной для разграничения стадий развития болезни и нозологических форм лимфатических опухолей [39]. Сочетание опухоли и аутоиммунного процесса в одном органе является еще более сложным процессом, причины и закономерности которого только начинают изучать.
Этиологические факторы, провоцирующие возникновение аутоиммунных расстройств ЩЖ, в большинстве случаев относятся к факторам внешней среды. Большое значение имеет избыточное поглощение организмом йода [40—42]. Роль йода в возникновении АИТ убедительно показана в многочисленных экспериментальных, клинических и эпидемиологических исследованиях и подробно не обсуждается [42—47].
При нагрузке йодом и приеме препаратов, содержащих много йода (амиодарон), проявляются йодиндуцированный гипертиреоз и AT к ЩЖ [48]. При избытке йода происходит нарушение деятельности органелл тиреоцита и другие внутриклеточные и внутриядерные изменения в тиреоцитах, которые могут стать причиной развития иммунных реакций у восприимчивых лиц [49].
Помимо стабильных изотопов йода, попадание радионуклидов йода приводит к мозаичному повреждению тиреоцитов. С. R. Blagg [50] в 1960 г. впервые обнаружил антимикросомальные AT к ЩЖ в отдаленные сроки после радиотерапии йодом тиреотоксикоза — у 25—30% больных через 1—5 лет. У этих же больных были признаки компенсированного и декомпенсированного гипотиреоза. В качестве причины гипотиреоза авторы рассматривают аутоиммунные воспалительные процессы, индуцированные воздействием ионизирующих облучений.
Несомненная роль излучения в индукции AT к ЩЖ продемонстрирована в экспериментах на животных. При этом титр индуцированных аАТ возрастал по мере увеличения дозы [51, 52]. Особое внимание роли радионуклидов йода в развитии АИТ и другой патологии ЩЖ стали уделять после аварии на Чернобыльской АЭС. Выявлено увеличение количества случаев повышенного титра AT к ЩЖ у детей на загрязненных территориях [53-55].
Внешнее облучение, несмотря на известный факт устойчивости тиреоцитов к лучевому воздействию, приводит к возрастанию частоты АИТ, причем АИТ возникает значительно раньше, чем индуцированные облучением опухолевые процессы. Связь между облучением головы-шеи у детей, возникновением АИТ и возрастанием риска злокачественных опухолей ЩЖ установил D. Е. Clark в 1955 г. [56]. Признаки лимфоцитарного тиреоидита были обнаружены у 68% пациентов, подвергнутых в детстве воздействию ионизирующего излучения [57—60].
У больных, получивших курс рентгенотерапии и гамматерапии на область шеи, частота выявления аАТ к ЩЖ значительно выше, чем в контроле [61—63].
Наиболее убедительными являются исследования, проведенные в Чикаго. Длительное наблюдение за большой группой больных (416 человек) показало, что после облучения миндалин, тимуса и кожи детей (средний возраст 7,1 года, средняя доза на ЩЖ 451 рад) частота АИТ и рака ЩЖ увеличилась. При этом рак ЩЖ возник через длительный период времени (в среднем через 23,8 года) у 41 из 413 больных. Значительно раньше этого периода возникали АИТ и другие изменения в ЩЖ (48%) (другие опухоли в работе подробно не анализируются) [64—65].
Среди людей, переживших атомный взрыв в Хиросиме и Нагасаки, было обнаружено увеличение частоты ТХ [66]. Подробный анализ зарубежных источников литературы по последствиям воздействия различных доз внешнего и инкорпоративного облучения на ЩЖ приводят А. Б. Шнейдер и Э. Рон [67].
В возникновении АИТ определенную роль играют и другие многочисленные экзогенные и эндогенные факторы. Показана роль вирусных заболеваний [68]. Выявлено влияние перенесенного гепатита С на возникновение и длительность течения АИТ. Количество лиц, имевших AT к ЩЖ, коррелировало с количеством случаев гепатита С [69, 70].
Обсуждается роль бактериальной инфекции [71], особое значение придается иерсинии (Yersinia enterocolitica) и взаимодействию между микроорганизмом и АГ мембраны тиреоцита, включающего рецептор тиреотропного гормона (ТТГ) как элемент для молекулярной мимикрии. Значение такой молекулярной мимикрии в индукции органоспецифического аутоиммунного процесса активно изучается [71—76].
Предполагают, что влияние вирусных и бактериальных инфекций связано с действием вырабатываемого интерферона, который активирует рецепторы и антигены главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) на тиреоцитах [77, 78]. Возможность влияния интерферона достаточно убедительно показана при использовании его лекарственных форм.
Наиболее часто возникают аАТ под влиянием "-интерферона, применяемого для лечения многих вирусных и опухолевых процессов. Изучено распространение антитиреоидных AT и изменений функции ЩЖ у больных гепатитом С до и после интерферонотерапии (104 пациента, 30 женщин и 74 мужчины). До лечения у 7,7% больных были найдены AT к ЩЖ, после терапии частота АИТ заметно возросла (15,5% случаев), что указывает на повышение риска аутотиреоидных расстройств [79].
Прекращение интерферонотерапии обычно приводит к восстановлению функции ЩЖ, и назначения тиреоидных гормонов не требуется, но это происходит не всегда. Анализ показал, что из 7 больных с нарушенной после применения интерферона функцией ЩЖ нормализация функции после отмены препарата произошла только в 4 случаях [80]. После длительного перерыва после интерферонотерапии среди больных, у которых были выявлены нарушения ЩЖ, связанные с лечением, отклонения функции наблюдались в половине случаев [80, 81]. Эти сведения имеют отношение и к последствиям лечения ряда опухолевых гематологических заболеваний большими дозами интерферона.
Влияние интерферона на ЩЖ не единственное среди цитокинов, употребляемых с антинеопластической целью, влияет фактор некроза опухолей и особенно интерлейкин-2 (ИЛ-2). Последний может вызвать даже острое развитие нарушения функции ЩЖ [82].
На возникновение АИТ в числе прочих факторов оказывают действие половые гормоны [83], в том числе эстрогены, тестостерон [84], пролактин. При нарушениях обмена пролактина наблюдается учащение латентного, "молчащего" АИТ. Не исключено, что это обстоятельство накладывает отпечаток на преимущественное поражение ЩЖ у женщин, особенно заметное в пожилом возрасте.
Генетические механизмы при развитии АИТ играют в основном предрасполагающую роль. Генетические изменения антигена (АГ) тиреоцитов (в том числе замена треонина на пролин во внеклеточном домене) предлагались в качестве причины развития иммунной реакции [85]. Однако, хотя мутационные изменения АГ были обнаружены [86—88], оказалось, что они встречаются не только у больных, но и у здоровых. Если ранее была распространена гипотеза о важном значении генетических дефектов иммунной регуляции в развитии АИТ, то в дальнейшем было установлено, что клинически здоровые индивидуумы также могут продуцировать аАТ к собственным тиреоцитам. Существенное влияние оказывают при этом АГ гистосовместимости, которые регулируют процессы взаимодействия с иммуно-компетентными клетками и оказывают влияние на развитие аутоагрессии [89].
Проведено много исследований по изучению значения экспрессии АГ ГКГ, особенно II класса. Оказалось, что тиреоидные клетки, экспрессирующие HLA-рецепторы II класса (HLA-DR+), были локализованы в тех областях, где имеется и инфильтрация лимфоцитов. Степень экспрессии HLA-DR на тиреоцитах тесно коррелирует с уровнем AT к тиреоглобулину (ТГ) и к тиреоидной пероксидазе (ТПО) при ТХ и болезни Грейвса [90]. Экспрессия HLA-рецепторов II класса на тиреоцитах в норме отсутствует, является вторичным феноменом и может способствовать аутоиммунной реакции, ответственность за которую возлагают на дефектные Т-супрессоры [91—93]. Экспрессия HLA-DR на лейкоцитах и клетках ЩЖ при АИТ происходит также под влиянием у-интерферона, вырабатываемого Т-лимфоцитами, и модулируется тиреотропином [94]. Она возникает как возможная защитная реакция тиреоцитов на действие (-интерферона [95, 96]. Показано, что тиреоциты в ответ на иммунную атаку и воздействие цитокинов оказываются способными экспрессировать многие иммунологически активные молекулы, в том числе факторы адгезии и ИЛ (ICAM-1, ИЛ-6, ИЛ-8) [97].
Определенные связи прослеживаются между риском возникновения АИТ и другими АГ ГКГ. Выявлена связь первичной микседемы с HLA-B8 [98]. Определена связь комплекса гистосовместимости HLA-DR3 и DR5 [99] с атрофическим тиреоидитом — микседемой и ТХ. Тесная связь и относительный риск возникновения АИТ обнаружены у носителей DQw7, а также DQw6nDQwl2 [100].
Анализ "-цепей вариабельного региона Т-клеточного рецептора позволили выявить взаимосвязь ряда изменений с аутоиммунным гипотиреоидизмом [101, 102].
Наконец, о роли иммуногенетических факторов в возникновении АИТ свидетельствуют ассоциации между отдельными АГ системы HLA и некоторыми аутоиммунными процессами (инсулинзависимый сахарный диабет, идиопатическая аддисонова болезнь, пернициозная анемия, синдром Шегрена, миастения), а о значении других генетических факторов говорит высокий уровень присутствия AT к ТГ и ТПО в семьях, в которых встречается болезнь Альцгеймера, синдром Дауна [103— 106].
Таким образом, факторы, оказывающие влияние на развитие АИТ, многообразны. Не исключено, что для развития и поддержания процесса аутоагрессии необходимо сочетание нескольких из них.
Гуморальный и клеточный иммунный механизм развития АИТ. Самым первым исследованием, в котором были описаны антитиреоидные AT у кроликов с экспериментальным тиреоидитом, была работа Е. Witebsky и N. R. Rose в 1956 г. [107]. Затем появились и другие сообщения [108—110]. Механизм развития АИТ хорошо изучен экспериментально [111]. В настоящее время доказано, что важнейшим лабораторным симптомом АИТ является резкое увеличение уровня AT, взаимодействующих с тиреоцитами [111, 112]. Как было подтверждено позднее, аутоиммунные тиреоидные заболевания — болезни Грейвса, Хасимото, лимфоцитарный тиреоидит — имеют общий механизм-развития [113—115].
AT при АИТ реагируют с АГ цитоплазмы тиреоцита или поверхностной мембраны коллоида (ТПО, ТГ, тиреоглобулино-вым рецептором для ТТГ) [116]. Наиболее диагностически значимыми являются AT к ТПО — липопротеину, ферменту, играющему определяющую роль в синтезе Т3 и Т4. Молекулы ТПО присутствуют на мембранах тиреоцитов, в апикальной области клетки. При выделении из ткани ЩЖ ТПО оказывается в микросомальной фракции (МФ) ЩЖ и обозначается как микросомальный АГ (МА) ЩЖ[П7, 118]. Идентичность между AT к МА ЩЖ и AT к ТПО в настоящее время достоверно установлена. Эти AT достаточно рано и в высоком титре обнаруживаются при развитии тиреоидитов, они непосредственно участвуют в развитии патологического процесса. В присутствии AT к МА ЩЖ происходит взаимодействие с комплементом, приводящее к гибели тиреоцитов. Установлено, что AT к МА чаще относятся к классу G [119]. Уровень AT к МА ЩЖ можно определять различными методами [120]. Данные о методах лабораторной диагностики AT к ЩЖ, их специфичности и надежности служат темой специального сообщения.
Повышение уровня AT к МА ЩЖ является достоверным признаком АИТ, что подтверждается многочисленными исследованиями [121, 122]. Морфологические и ультразвуковые изменения в ЩЖ обнаружили однонаправленность с уровнем AT в сыворотке [123, 124]. AT к ТГ также имеют определенное значение для диагностики АИТ, но повышение их уровня обнаруживается позднее и оно менее значительно, чем повышение уровня AT к ТПО [125-128].
Появились сообщения о выявлении биспецифических AT, направленных к ТГ и ТПО одновременно (AT к ТГПО, или TGPO-aAb) [129]. При обследовании 205 больных с аутоиммунными заболеваниями ЩЖ в 89 случаях были выявлены биспецифические AT (ТГПО). Причем у большинства из этих 89 больных определялись выраженные клинические проявления ТХ, болезни Грейвса или АИТ, что очень перспективно для диагностики в связи со значительным количеством случаев клинически не проявляющегося латентного АИТ. При тиреотоксическом зобе биспецифические AT встречались редко.
AT к рецептору ТТГ могут оказывать тиреоидстимулируюшее действие, подменяя сигнал стимуляции клеток ЩЖ к продукции гормонов, происходящий от ТТГ. Следствием накопления таких AT может быть АИТ с явлениями гипертиреоза [130— 133].
Цитотоксические AT вызывают разрушение тиреоцитов и приводят на конечном этапе к микседеме, сопровождающейся атрофией ЩЖ с тотальной деструкции тиреоидной паренхимы [134].
Иммунная природа лимфоцитарного тиреоидита подтверждена не только наличием аАТ, но и данными изучения непосредственной специфической реакции лимфоцитов в аутологичной системе тиреоцитов. Показано, что интратиреоидные Т-лимфоциты распознают аутоантиген тиреоцитов при болезни Грейвса [135-137].
При культивировании изолированных периферических и интратиреоидных лимфоцитов при болезни Грейвса (10 человек) было выявлено различие в уровне секреции анти-ТПО-АТ. В среде, полученной при культивировании интратиреоидных лимфоцитов в присутствии АГ ЩЖ, уровень анти-ТПО-АТ был значимо выше, чем при культивировании клеток периферической крови тех же больных. Выделенные из ЩЖ В-лимфоциты имели высокий уровень спонтанной секреции анти-ТПО-АТ в культуре [138].
Отсутствие заметной сенсибилизации лимфоцитов периферической крови к тиреоцитам еще раз свидетельствует о том, что основное место межклеточного взаимодействия ограничено тканями ЩЖ [139].
В отдельных случаях АИТ среди интратиреоидных лимфоцитов выявляется преобладание Т-лимфоцитов. Так, у 2 больных наблюдалось преобладание натуральных киллеров и Т-клеток в ЩЖ, а количество лимфоцитов было относительно низким. Более половины Т-клеток у этих больных активно экспрессировали активационные маркеры — HLA-DR, CD69 и CD25 [140].
При изучении в крови больных АИТ содержания Т-супрессоров (CD8+, CD11b+) не было выявлено существенных различий по сравнению с контролем. Его увеличение в ЩЖ рассматривается как проявление выраженной местной реакции [139, 141, 142].
В ЩЖ были обнаружены Т-клетки с ограниченной вариабельностью генов рецепторов [143, 144]. Авторы предполагают, что они направлены против АГ неизмененных клеток-мишеней [91, 144].
Следует отметить, что все вышеперечисленные сведения и взгляды на природу АГ-мишени, вызывающего аутоиммунную реакцию при АИТ, не объясняют тот общеизвестный факт, что АИТ часто сочетается с другими аутоиммунными процессами. Известно, что аутоиммунные заболевания могут поражать не только один орган. Мозаика пораженных органов носит неслучайный характер [109]. Это позволяет предположить, что поражение не одного, а нескольких органов связано с наличием общих АГ на клетках этих органов. АИТ нередко сочетается с аутоиммунными поражениями вполне определенных органов, наиболее часто с поражением желудка, а более конкретно — обкладочных клеток слизистой оболочки желудка, что, как известно, приводит к развитию В12-дефицитной анемии. В половине случаев у таких больных определяются перекрестно реагирующие AT к обкладочным клеткам слизистой оболочки желудка [145]. Больные АИТ имеют предрасположенность к аутоиммунному сахарному диабету (1-й тип), миастении и системной красной волчанке [104, 146—150].
Имеется целый ряд гипотез по поводу природы АГ, к которым направлены AT при аутоиммунных заболеваниях. Наиболее интересными являются гипотезы, связанные с экспрессией общих эмбриональных АГ на клетках одного или ряда органов взрослого организма.
Известно, что некоторые элементы, свойственные эмбриональному периоду развития, обнаруживаются в организме взрослого. Так, например, при значительном раздражении эритроцитарного ростка у больных с анемиями некоторых видов обнаруживаются эритроциты, несущие фетальный гемоглобин. Значение сохранения элементов эмбрионального кроветворения в постнатальном периоде для эритроцитарного ростка изучено еще в 60-е годы XX века [151]. Предполагаются изменения антигенных структур на клетках организма, связанные с возрастом, что нашло отражение и в гипотезе о возрастной смене пластов кроветворения [152]. Эти гипотезы в отношении значения эмбриональных АГ в развитии аутоиммунных процессов нашли в определенной степени подтверждение в работах Л. И. Идельсона и соавт. [153].
Так, известно, что при аутоиммунной гемолитической анемии с холодовыми агглютининами AT направлены к АГ эритроцитов системы "П". При этом АГ "I" присутствует на эритроцитах взрослых, а АГ "i" — на эмбриональных эритроцитах и у новорожденных. Если обнаруживаются AT к "i", аутоиммунный процесс носит более тяжелый и упорный характер. При парциальной красноклеточной анемии обнаруживаются AT, направленные к общему межвидовому АГ, выявленному на поверхности эритрокариоцитов человека и мышей. Он обнаруживается по поверхности эритроидных клеток эмбриональной печени мышей и человека, а также на клетках эритроидных колоний, на клетках селезенки человека, больного гемоглобинопатией Н, у больных наследственным микросфероцитозом. Особенно большое количество таких AT обнаруживали у больных с тимомой. Плазма таких больных вызывала ремиссии у больных эритромиелозом, из чего следует, что опухолевые эритрокариоциты несли тот же межвидовой АГ, который, по-видимому, связан с эмбриональным эритропоэзом. В селезенке больных тимомой выявляли Т-лимфоциты, содержащие рецепторы к эритробла-стному АГ [154-156].
Широкий спектр АГ эмбриональных органов включает гипотеза Tadmor и соавт. [157], которые подробно анализируют аутоиммунные процессы, поражающие характерные группы органов. Известно, что на ранней стадии эмбриогенеза, когда образуется трехслойный эмбрион, на клетках каждого слоя имеются свои адгезивные молекулы. Эти молекулы позволяют подобным клеткам распознавать друг друга и агрегировать, образуя при этом органы [158]. Эмбриональные адгезивные молекулы обычно отсутствуют на тканях взрослого организма, но, как показали исследования, молекулы, свойственные мембране эмбриональных клеток, могут появляться на клетках тканей взрослых при ряде заболеваний. Доказано, например, что молекулы адгезии эмбриональных нервных клеток (N-CAM) отличаются от молекул клеток взрослых и обычно отсутствует во взрослом организме. Их появлению способствует инфекция Neisseria meningitidis, которая индуцирует AT к эмбриональной N-CAM-молекуле [159]. Наличие эмбриональной N-CAM-молекулыбыло выявлено в прямом опыте с AT, которые лизировали in vitro
клетки, экспрессирующие эмбриональный АГ [160]. Авторы полагают, что антигенная мимикрия микроба может способствовать узнаванию эмбриональных молекул после рождения. Результатом такого самоузнавания может быть аутоиммунный ответ не только на АГ тканей основного пораженного инфекцией органа, но и на АГ тканей других органов, для которых эмбриональный АГ был общим в онтогенезе. При этом аутоиммунная реакция может не затрагивать клетки органов, происходящих из других зародышевых слоев.
Пусковой механизм развития органоспецифического аутоиммунитета, как указывалось выше, может быть связан с патологической локальной экспрессией HLA-DR АГ на эпителиальных клетках [161]. В норме клетки органов его не экспрессируют. Для экспрессии необходимо наличие на органах-мишенях аберрантных молекул. Только при совокупности этих двух условий представления АГ Т-лимфоцитам инициируется аутоиммунный каскад.
В. Tadmor и соавт. [157] высказали идею, что роль аберрантной молекулы играет экспрессируемый эмбриональный АГ. Известны примеры продукции эмбриональных АГ. Это общеизвестный "-фетопротеин на клетках гепатомы, а также канцероэмбриональный АГ на опухолях желудочно-кишечного тракта. Эмбриональный АГ, реэкспрессируемый в период клеточной дедифференцировки, может являться клеткой-мишенью для Т-лимфоцитов и лежит в основе выработки AT к раковым клеткам [162].
Показано, что купферовские клетки экспрессируют эмбриональные поверхностные молекулы при хроническом гепатите и могут быть мишенью для аутоиммунного ответа, направленного на клетки печени [163]. Сигналом для неоэкспрессии фетальных АГ могут быть разные причины, в том числе локальная продукция интерферона при инвазии вируса. Таким образом, экспрессия эмбрионального АГ у взрослого может быть процессом, связанным с воспалением, повреждением, регенерацией и многими другими причинами.
Авторы предлагают все аутоиммунные процессы тестировать на присутствие эмбриональных аутоантигенов. Мозаицизм при поражении органов аутоиммунным процессом, согласно гипотезе, укладывается в набор тех органов-мишеней, которые могут нести сходный эмбриональный АГ.
Приведенные гипотезы в определенной мере позволяют понять патогенетические сочетания (мозаику) аутоиммунных процессов в организме и найти способы их комплексного лечения.
Возвращаясь к патогенезу АИТ, следует отметить ряд важных для клиники особенностей. АИТ в большинстве случаев протекает субклинически. Значительно расширил спектр лимфоидных тиреоидитов P. D. Woolf [164] в 1980 г., включив "клинически молчащий" и транзиторный безболевой варианты, которые наблюдаются очень часто. Автор считает, что такие последствия тиреоидита с лимфоцитарной инфильтрацией, как гипотиреоидизм, ТХ, гипертиреоидизм, наблюдаются во много раз реже, чем клинически не проявляющийся вариант. Е. Hasckett отметил, что у 5% клинически здоровых лиц с наличием AT к ЩЖ развивается гипотиреоз [165].
Большинство пациентов АИТ латентного течения не имеют клинических проявлений десятки лет. Несмотря на это, следует проводить постоянное динамическое наблюдение, так как у 5— 15% больных на определенном этапе манифестируют выраженные клинические проявления ТХ, болезни Грейвса, а иногда сразу микседемы с тотальным замещением ЩЖ фиброзной тканью.
Распространенность АИТ в популяциях здоровых и среди больных с депрессиями кроветворения. AT к ЩЖ достаточно широко распространены, и их количество в крови увеличивается с возрастом у практически здоровых лиц (после 50—60 лет около 12,5%). Это отмечено в многочисленных исследованиях и хорошо документировано для различных регионов [166—169]. Появление методов определения AT сначала к ТГ, затем к ТПО позволило оценить распространенность АИТ — 3—4% людей всех возрастов имеют признаки тиреоидита по наличию повышенного титра AT к ЩЖ [170,171]. Около 1% популяции имеют признаки функционального дефекта ЩЖ [172]. У 10% женщин в возрасте старше 70 лет имеется биохимически подтвержденный гипотиреоз [173,174]. У 16% пожилых женщин имеются AT к ЩЖ, содержание которых коррелирует со степенью лимфоцитарной инфильтрации ЩЖ. Клинические проявления при этом чаще всего отсутствуют [175—178].
Подробный возрастной анализ аАТ к ЩЖ проведен в 1992 г. у людей в различных возрастных группах, в том числе у 37 столетних. Исследования проводились методом пассивной гемагг-лютинации и контролировались иммуноферментными и радио-
иммунологическими методами [126, 179]. Оказалось, что количество AT к ЩЖ — анти-ТГ и особенно анти-ТПО возрастает после 50 лет, достигая пика к 80 годам (33% AT к ТПО и 16,6% AT к ТГ), затем их количество начинает быстро падать — у столетних содержание AT приближалось к норме [180].
Протекающий субклинически АИТ у пожилых верифицируется по наличию повышенного титра AT к ТГ и МА ЩЖ [181]. При сравнении уровня титра AT к ЩЖ и результатов биопсий у 180 человек в возрасте старше 60 лет с различными клиническими проявлениями патологии ЩЖ фокальный (очаговый) лимфоцитарный тиреоидит найден у 25 (13,9%) человек (у женщин 21,7%, у мужчин 9,0%). При радиоиммунологическом анализе на наличие AT к ЩЖ среди лиц с фокальным лимфоцитарным тиреоидитом повышенные титры AT к МА выявлены у 17 (68%) из 25 человек, AT к ТГ и МА одновременно — у 12 (48%) человек. Тесная связь между фокальным лимфоцитарным тиреоидитом и уровнем AT достигала высокой достоверности (р = 0,0001). Возможным последствием этого является превращение в патологию, связанную с развитием гипотиреоидизма (в 3—5% случаев аутоиммунный процесс в ЩЖ приводит к гипотиреоидизму) [182, 183].
Как уже было сказано, у больных АИТ обнаруживается предрасположенность к другим аутоиммунным заболеваниям (В12-дефицитная анемия и др.) [184]. Имеются публикации о случаях сочетания АИТ с аутоиммуными заболеваниями системы крови. Первое описание такого сочетания было опубликовано в 1978 г. [185]. Наблюдалась триада — аутоиммунная гемолитическая анемия, тромбоцитопения и гипотиреоидизм — у 37-летней женщины. Выявлены неполные тепловые AT (прямая проба Кумбса), высокий титр анти-ТГ- и анти-МА-АТ. Клинически доказан иммунный генез тромбоцитопении. Выявлены также аАТ к гладкой мускулатуре, что не имело клинических проявлений. После иммуносупрессивной терапии количество AT к эритроцитам снизилось, количество тромбоцитов увеличилось, титр AT к ЩЖ заметно уменьшился. Не было выявлено эффекта в отношении гипотиреоидизма — требовалось назначение гормонов.
Сочетание гипертиреоидизма и аутоиммунной гемолитической анемии описано у 29-летнего мужчины [186]. Проба Кумбса (прямая и непрямая) была положительной. Интерес представляет тот факт, что лечение с помощью пропилтиоурацила привело к снижению гемолиза, повышению уровня гемоглобина и эутиреоидизму. При этом не употреблялись кортикостероиды и трансфузии крови. Авторы предполагают, что гипертиреоидизм играл важную роль в деструкции эритроцитов, несущих противоэритроцитарные AT.
Увеличение количества AT к ЩЖ, аутоиммунный тиреотоксикоз в сочетании с аутоиммунной гемолитической анемией описан у нескольких больных D. O'Brien [187] в 1989 г.
Выявлены различные аАТ у больных АИТ. Антинейтрофильные цитоплазматические AT обнаружены с помощью непрямой иммунофлюоресценции в 28,5% случаев при болезни Грейвса и в 9% — при ТХ [188]. Антилактоферриновые AT найдены у 3 (14,2%) из 21 больного болезнью Грейвса и у 2 (18,1%) из 11 больных ТХ. Антимиелопероксидазные AT наблюдались только у 4,7% больных болезнью Грейвса, что подтверждает возможность перекрестной реактивности в ряде случаев между ТПО и миелопероксидазой. Гомология между ними достигает 44% [189].
В сообщении Sato [190] приводятся показатели 30 больных, леченных пропилтиоурацилом по поводу гипертиреоидизма, у которых были обнаружены антинейтрофильные цитоплазматические AT, характерные для васкулита некоторых типов и нефрита. Антитиреоглобулиновые AT и анти-ТПО-АТ были выявлены у всех 25 леченных пропилтиоурацилом больных. Титр миелопероксидазных AT был положителен перед лечением у большинства больных и в 64% случаев после лечения пропилтиоурацилом и при лечении метимазолом. Констатирована тесная корреляция миелопероксидазных AT с анти-ТГ-AT и незначительная — с ТПО-АТ.
Наблюдалось сочетание незначительной тромбоцитопении с болезнью Грейвса у 36-летней женщины в течение 6 лет, затем у этой больной развился синдром Эванса—Фишера [191]. В семье у больной наблюдалось много случаев болезни Грейвса, но не было описано синдрома Эванса—Фишера.
Исследование тиреоидной функции в группе больных с 3 формами иммунной цитопении проведено S. Lio и соавт. [192] в 1993 г. В группе наблюдались больные с синдромом Эванса— Фишера (20 человек), аутоиммунной гемолитической анемией (44) и иммунной тромбоцитопенией (20). Отклонения от нормы показателей тиреоидных тестов зарегистрированы в 40,25 и 10%
случаев соответственно. Превалировали антитиреоидные AT при синдроме Эванса—Фишера (25%), при аутоиммуной гемо-литической анемии их выявлено 11,4%. Не отмечено повышенного титра AT при иммунной тромбоцитопении. У больных с синдромом Эванса—Фишера субклинический гипотиреоз наблюдался в 20% случаев, гипертиреоз — в 10%.
Отмечено, что лечение АИТ L-тироксином при клиническом и субклиническом АИТ не влияло на концентрацию AT к ЩЖ, заметное снижение титра AT обнаружено только при ТХ [193]. Кроме того, улучшались показатели гормонов (ТТГ), снижался уровень общего холестерина и липопротеидов низкой плотности. Снижение уровня AT при лечении L-тироксином объясняется снижением влияния антигенной субстанции на их продукцию.
Лечение карбимазолом (carbimazole) в течение 18—42 мес при болезни Грейвса не привело к ремиссии по наличию анти-ТПО-АТ [194]. В отдельных сообщениях проводится анализ иммуносупрессивного действия антитиреоидной терапии [97].
В наших публикациях приведены результаты первых скрининговых исследований по изучению AT к ЩЖ при наиболее распространенных видах иммунных цитопений [35, 36, 195]. Выявлена высокая частота случаев повышенного титра AT к ТПО при различных формах цитопений, достигающая 53,9% (при аутоиммунной гемолитической анемии — 52,8%, при иммунной тромбоцитопении — 58,8%, при иммунной нейтропении — 55,5%, при 2- и 3-ростковых — 50%).
АИТ — наиболее распространенный аутоиммунный процесс в различных популяциях и различных регионах. Несмотря на преобладание клинически "молчащих" форм, АИТ требует применения эффективных методов ранней диагностики и, по мнению ряда авторов, патогенетически обоснованной терапии для профилактики деструктивных и склеротических процессов в ЩЖ. Лимфоцитарный тиреоидит в ряде случаев предшествует раку и лимфоме ЩЖ и оказывает влияние на их течение. АИТ часто сопровождает аутоиммунные и опухолевые заболевания крови. Своевременное выявление АИТ при цитопениях и адекватное лечение перспективно в комплексной терапии обоих процессов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Charcot M. Myxedeme, cachexie pachydermiqueon etet cretin-oide. Gaz. Hop. Paris 1881; 54: 73.
2. Axelrod A. R., Berman L. The bone marrow in hyperthyroidism and hypothyroidism. Blood 1951; 6: 436.
3. Кассирский И. Л., Алексеев Г. А. Клиническая гематология. M.; 1970.
4. Herbert V. Thyroid disease: disorders that cause hypothyroidism. The blood. In: Ingbar S. H., Braverman L. E., eds. Werner's the thyroid: A fundamental and clinical text. 5-th ed. Philadelphia; 1986. 1162-1168.
5. Hall R., Scanlon M. F. Hyperthyroidism: Clinical features and compiications. Clin. Endocrinol. Metab. 1979; 8: 29.
6. Herbert V. Thyroid disease: disorders that cause thyrotox-icosis. The blood. In: Ingbar S. H., Braverman L. E., eds. Werner's the thyroid: A fundamental and clinical text. 5-th ed. Philadelphia; 1986. 878-884.
7. Salvi M., Fukazawa H., Bernard N. et al. Role of autoantibod-ies in the pathogenesis and association of endocrine autoimmune disorders. Endocr. Rev. 1988; 9: 450—466.
8. McKenzie J. M., Fenzi G. F., eds. Thyroid autoimmunity. New York: Plenum; 1987. 35-42.
9. Weinberg K., Parkman R. Age, the thymus and Т lymphocytes. N. Engl. J. Med. 1995; 332: 182-183.
10. Volpe R. Autoimmunity in chronic thyroiditis. In: Klein F., Horster F. A., eds. Autoimmunity in thyroid disease. Stuttgart: Schattaner — Verlag; 1979.
11. Вольт Р. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы. В кн.: Браверман Л. И. (ред.) Болезни щитовидной железы. М.: Медицина; 2000. 140—172.
12. Schubert M. F., Kountz D. S. Thyroiditis. A disease with many faces. Postgrad. Med. 1995; 98 (2): 101-103, 107-108.
13. Santana V., Rose N. R. Neoplastic lymphoproliferation in autoimmune disease: an updated review. Clin. Immunol. Immu-nopathol. 1992; 63 (3): 205-213.
14. Hashimoto H. Zur Kenntis der lymphomatosen Veranderung der Schiddruse (struma lymphomatosa). Arch. Klin. Chir. 1912; 97: 219-248.
15. Volpe R. Autoimmune disease of the endocrine system. Boca Raton; CRC; 1990.
16. Holm L. E., Blomgren H., Lowhagen T. Cancer risks in patients with chronic lymphocytic thiroiditis. N. Engl. J. Med. 1985; 312 (10): 601-604.
17. Muscovite C., Dutcher J., Wiernik S. Association of thyroid disease with acute leucemia. Am. J. Haematol. 1992; 39 (3): 102-107.
18. Takashima S., Ikezoe J., Morimoto S. et al. Primari thyroid lymphoma: evaluation with CT. Radiology 1988; 168: 765-767.
19. Meissner W. A., Warren S. Tumor of the thyroid gland. Atlas of tumor pathology. Second series. Fasc 4. Washington: Armed Forces Institute of Pathology; 1969.
20. Devine R. M., Edis A. J., Banks P. M. Primary lymphoma of the thyroid: A review of the Mayo Clinic experience through. 1978. Wld J. Surg. 1981; 5: 33.
21. Pedersen R. K., Pedersen N. T. Primary lymphoma of the thyroid gland: a population based study. Histopatology. 1996; 29: 25-32.
22. Aozaka K., Veda Т., Katagiri S. et al. Immunologic and immu-nohistologic analysis of 27 cases with thyroid lymphomas. Cancer 1987; 60: 969-973.
23. Aozaka K., Tajima K., Tominaga N. et al. Immunology and immunochemical studies on chronic lymphocytic thyroiditis with or without thyroid lymphoma. Oncology 1991; 48: 65— 71.
24. Fenton J. E., Stack J., Kelly P., O'Dwyer T. P. Lymphoma and Hashimoto's thyroiditis. J. Laryngol. Otol. 1995; 109 (8): 781-783.
25. Compagno J., Oertel J. E. Malignant lymphoma and other lym-phoproliferative disorders of the thyroid gland. A clinicopatho-logic study of 245 cases. Am. J. Clin. Pathol. 1980; 74 : 1.
26. Hyjek E., Isaacsson P. G. Primary В cell lymphoma of the thyroid and its relationship to Hashimoto's thyroiditis. Hum. Pathol. 1988; 19: 1315-1327.
27. Haciyanli M., Erkan N., Yorukoglu K. et al. Primary non-Hodgkin's T-cell lymphoma of the thyroid gland complicating Hashimoto's thyroiditis: case report. Thyroid 2000; 10 (8): 717-720.
28. Hasegawa Y., Itoh Т., Tamagawa Y. et al. Non-Hodgkin's lymphoma followed by plasmacytoma, both arising in A thyroid gland with Hashimoto's disease. Leukemia, Lymphoma 1999; 35 (5-6): 613-618.
29. Arullendran P., Pfleiderer A. G. Lymphoma arising from Hashimoto's thyroiditis: an unusual cause of acute stridor. Int. J. Clin. Pract. 1998; 52 (8); 588-589.
30. Fehr-Merhof A., Flury R., Ruttimann S. From Hashimoto thyroiditis to B-cell lymphoma of the thyroid gland. Schweiz. Med. Wschr. 1999; 129 (23): 883-889.
31. Burke J. S., Butler J. J., Fuller L. M. Malignant lymphomas of the thyroid: a clinical pathologic study of 35 patient including ultrastructural observations. Cancer 1977; 39: 1587—1602.
32. Matsubayshi S., Tamai H., Morita T. et al. Hashimoto's thyroiditis manifesting monoclonal lymphocytic infiltration. Clin. Exp. Immunol. 1990; 79: 170.
33. Stott D. L, McLearie J., Neilson L. Analysis of the clonal origins of autoantibodies against thyroglobulin and DNA in autoimmune thyroiditis and systemic lupus erythematosus. Ibid. 1986; 65: 520.
34. Karsenty G., Timsit J., Casadevall N. et al. Hashimoto's thyroiditis with intrathyroidal production of a monoclonal an-tithyroglobulin autoantibody. Ann. Endocrinol. (Paris) 1986; 47: 395.
35. Виноградова Ю. E., Виноградов Д. Л., Поверенный А. М., Цыб А. Ф. Аутоиммунные тиреоидиты у больных некоторыми гематологическими заболеваниями. Тер. арх. 1994; 7: 65-68.
36. Виноградова Ю. Е., Шинкаркина А. П., Поверенный А. М. Радиационное повреждение щитовидной железы как вероятная причина увеличения частоты неходжкинских лимфом и других гематологических заболеваний. Радиац. биол. радиоэкол. 1999; 39 (4): 431—433.
37. Gupta S., Patel A., Folstad A. et al. Infiltration of differentiated thyroid carcinoma by proliferating lymphocytes is associated with improved disease-free survival for children and young adults. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001; 86 (3): 1346-1354.
38. Di Pasquale M., Rothstein J. L, Palazzo J. P. Pathologic features of Hashimoto's associated papillary thyroid carcinomas. Hum. Pathol. 2001; 32 (1): 24-30.
39. Воробьев А. И., Кременецкая А. М., Лорие Ю. Ю. и др. "Старые" и "новые" опухоли лимфатической системы. Тер. арх. 2000; 72 (7): 9-13.
40. Mahmoud I., Colin I., Many M., Dany J. Direct toxic effect iodine in exess an iodine-deficient thyroid glands. Exp. Mol. Pathol. 1986; 44: 259-271.
41. Rose N. R., Saboori A. M., Rasooly L, Burek C. L. The role of iodine in autoimmune thyroiditis. Crit. Rev. Immunol. 1997; 17 (5-6): 511-517.
42. Weetman A. P., McGregor A. M. Autoimmune thyroid disease: further developments in our understanding. Endocrin. Rev. 1994; 15: 788-830.
43. Авраменко Н. Л. Функция щитовидной железы и специфические аутоиммунные реакции у детей Народического района Житомирской области спустя 2,5 года после аварии на Чернобыльской АЭС; Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Обнинск; 1992.
44. Шинкаркина А. П., Подгородниченко В. К., Поверенный А. М. Антитела к микросомальному антигену щитовидной железы у детей и подростков, подвергшихся радиационному воздействию в результате аварии на Чернобыльской АЭС. Радиац. биол., радиоэкол. 1994; 34 (1): 3—7.
45. Касаткина Э. П., Шилин Д. Е., Матковская А. Н. и др. Ра-диационно-индуцированный патоморфоз эндемического зоба у детей и подростков в очаге йодного дефицита (начальные проявления отдаленных последствий Чернобыльской катастрофы). Пробл. эндокринол. 1995; 41 (3): 17— 23.
46. Pinchera A., Fenzi G., Mariotti S. et al. Iodine and autoimmune thyroid disease. In: Iodine prophylaxic following nuclear accidents. Oxford: Pergamon Press; 1988. 39—44.
47. Martin F. I. R., Tress B. W., Colman P. G., Dream D. R. Iodine-induced hyperthyroidism due to nonionic contrast radiography in the eldery. Am. J. Med. 1993; 95: 78-82.
48. Marino E., Safran M., Aghini-Zombordi F. et al. Enviromental iodine intake and thyroid dysfunction during chronic amiodar-on therapy. Ann. Intern. Med. 1988; 101: 28-34.
49. Sanisteban P., Hargreaves A., Cano J. et al. Effect of high doses of iodine on thyroid secretion: exidence for the presense of iodinated tubulin. Endocrinology 1985; 117: 607—612.
50. Blagg C. R. Antibodies to thyroglobulin in patients with thyro-toxicosis treated with radioactive iodine. Lancet 1960; 2 (7165): 1364-1366.
51. Невструева М. А., Шубик В. М., Токин И. Б. Влияние ин-корпоративных радиоизотопов на иммунологические процессы. М.: Атомиздат; 1972.
52. Шубик В. М., Литвер Б. Я., Зыкова И. А. Характеристика некоторых показателей иммунитета у лиц, подвергшихся сочетанному воздействию факторов радиационной и нерадиационной природы. В кн.: Радиационная гигиена. Л.; 1978: 106-108.
53. Поверенный А. М., Шинкаркина А. П., Подгородниченко В. К. и др. Иммунологические методы в эпидемиологическом мониторинге населения, подвергшегося воздействию радиоактивного йода в результате аварии на ЧАЭС. Радиобиология 1993; 33 [1 (4)]: 479-483.
54. Poverenny A. M., Shinkarkina A. P., Podgorodnichenko V. К. et al. Sings of autoimmune thyroiditis in children and juveniles affected by the Chernobyl accident. Radiat. Protect. Dosimetry 1995; 62 (1/2): 75-76.
55. Шинкаркина А. П., Жлоба А. А., Подгородниченко В. К. и др. Сравнительное изучение иммунологических (анти-микросомальные антитела) и цитогенетических показателей у детей, проживающих на радиоактивно загрязненных территориях Брянской области. Радиац. биол., радиоэкол. 1997; 37 (3): 404-409.
56. Clark D. E. Association of irradiation with cancer of the thyroid in children and adolescents. J. A. M. A. 1955; 159: 1007— 1099.
57. Duffy B. J., Fitzgerald P. J. Cancer of the thyroid in children: a report of 28 cases. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1950; 10: 1296-1306.
58. Conrad R. A., Dobyns B. M., Sutow W. W. Thyroid neoplasia as late effect of exposure to radioactive iodine in fallout. J. A. M. A. 1970; 214: 316-324.
59. Scheider А. В., Bekerman C., Favus M. et al. Continuing occurrences of thyroid nodules after head and neck irradiation: relation to plasma thyroglobulin concentrations. Ann. Intern. Med. 1981; 94: 176-180.
60. Scheider A. B. Radiation-induced thyroid tumors. Endocrinol. Metab. Clin. N. Am. 1990; 19: 495-508.
61. DeGroot L. J., Paloyan E. Thyroid carcinoma and radiation, a Chicago endemic. J. A. M. A. 1973; 225: 487-491.
62. Komomwski R. A., Hanson G. A. Morphologic changes in the thyroid following low-dose childhood radiation. Arch. Pathol. Lab. Med. 1977; 101 (I): 36-39.
63. Spitalnik P. F., Straus F. H. 2d. Patter
